山楂及其复方制剂的降血脂作用和制剂研究进展 |
| 发布时间：2005-08-11 |
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山楂是蔷薇科植物山里红Crataegus Pinnatifida Bge．var．major N．E．Br．或山楂Crataegus Pinnatifida Bge．的干燥果实，具有消食化滞、活血化瘀的功能。近年来大量研究资料表明，山楂及其原植物的其它部位，特别是山楂叶能明显降低血脂，其在复方制剂中降低血脂作用的研究也多见报道，山楂制剂生产工艺和质量标准的研究也日趋深入。现将山楂及其复方制剂的降血脂作用和制剂研究状况作一概述。
1 药理研究
褚衍芳等报道山楂核有调节血脂的作用。李贵海等采用75%蛋黄乳和400mg/kg Triton-WR 1339腹腔注射复制的小鼠高脂血症模型，分别给予从山楂中分离得到的主要成分金丝桃苷50，15mg/kg和熊果酸80，40mg/kg，酶反应终点法测定小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）值，结果是两种成分均能显著降低小鼠血清TC和升高HDL/TC的比值，其作用与其升高HDL百分比值和超氧化物歧化酶（SOD）活性有关，这些作用对于治疗高脂血症、预防血管内皮损伤、阻止血管粥样硬化的形成有重要意义，也为分析山楂质量提供了药效学依据。谢梅林等采用腹腔注射75%蛋黄乳液复制的高血脂小鼠模型，然后测定灌服消瘀片（由丹参、山楂组成）0.35～1.4g/kg后不同时间的小鼠血脂水平，结果高血脂小鼠单项给药分别可使血清TC，TG和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）降低维持1，1～3和5h，其中降低LDL-C的作用最强，维持时间最长。谢梅林等采用原位杂交和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法，观察消瘀片治疗16周动脉粥样硬化兔后对血管壁组织内皮素-1（ET-1）mRNA和一氧化氮合酶（NOS）mRNA表达的影响，发现用药组动脉壁组织中的ET-1 mRNA表达明显减少，提示血浆和血管壁组织中的ET-1减少是由于ET-1 mRNA转录水平降低所致，它可以降低iNOS mRNA的表达，增加cNOS mRNA的表达；表明该山楂制剂可通过调节NOS不同亚型基因的表达而消减动脉粥样硬化病变的程度。谢梅林等在探讨消瘀片处方合理性时，采用动脉粥样硬化兔模型，观察消瘀片及其组分对体内ET-1和一氧化氮（NO）含量的影响，结果是消瘀片对降低血浆和血管壁组织中ET-1含量、增加血清和血管壁组织中NO含量，均较其相应组分的丹参水提物或山楂醇提物更明显，认为丹参与山楂合用后对降低粥样硬化兔体内ET-1和增加NO含量具有明显的协同作用。目前已知，ET不仅是体内活性最强的缩血管物质，也是一种强烈长效的促生长因子，动脉粥样硬化的程度和范围与血浆ET水平呈正相关。NO是在NOS催化下形成的，它不仅通过增加细胞内环-磷酸鸟苷（cGMP）含量抑制ET的生物合成，还具有对抗ET的促血管平滑肌细胞增殖的作用。ET和NO平衡失调与动脉粥样硬化的发生和发展关系密切，而脂质代谢紊乱或高脂蛋白组成异常是动脉粥样硬化的重要原因之一，这为消瘀片用于治疗高脂血症所致的动脉粥样硬化症和山楂在此复方制剂中与其它成分互为协同作用提供了药理依据。施一凡等以地奥心血康（I）为对照，观察I加山楂（II）联用对兔动脉粥样硬化模型的影响，通过对TG，TC，LDL，HDL，过氧化脂质，SOD，血小板聚集性和主动脉内膜斑块面积百分率测定，结果I加II具有调节血脂、降低血清过氧化脂质、提高SOD活性、抑制血小板聚集、减少动脉内膜脂质斑块形成的作用。
2 临床应用
朱光在对消法代表方《丹溪心法》中保丸的论述中，认为山楂善消肉食油腻之积，并有散瘀之功，对降脂具有很好疗效。王肖铭认为在参芪活血汤治疗心绞痛的过程中，有高脂血症者应加山楂。黄丽萍用降脂饮治疗高脂血症31例，认为山楂有降低TC和TG的作用。曹武韬等用脂肝灵治疗脂肪肝，疗效优于西药组，并认为山楂有促进脂肪在肝中氧化降解的作用。冠心宁片（每片含山里红原生药3.1g）日服3次，每次5片，治疗高胆固醇血症患者104例，1个半月后，77例胆固醇降至正常，15例下降20mg%，1例上升；高TG血症患者21例，服药1个半月后，17例TG降至正常；高β-脂蛋白血症患者59例，服药后从平均473mg%降至361.8mg%。薛冬等对90例进行临床观察：山楂叶制剂益心酮片降低TC和TG的总有效率分别为60.5%和67.9%。汪祥康等在高脂血症的分型和冠心病相关研究中认为，血脂水平高低与冠心病各种症状呈正相关，控制血脂浓度就能控制心绞痛发作，对防止心肌梗塞具有重要意义。郑抑明治疗脑血栓形成89例，认为山楂含总黄酮类、解脂酶等，有降血脂、扩血管及改善心肌与脑细胞代谢的作用。王良在复方中药治疗高脂血症用药规律的探讨中，筛选出中药复方47种进行分类，对出现较高频率的中药进行量化处理，排出17种中药，其中山楂为第1位，认为在治高脂血症组方时山楂应作首选药。
3 制剂研究
3.1 炮制工艺
贾良栋对山楂炮制历史沿革与发展进行了研究，其炮制法始于元代，现代炮制方式大多有“生品”、“炒黄”、“炒焦”及“炒炭”等数种，炮制研究已深入到微观方面。蔡少芳等采用滴定法对山楂生品及炒山楂、焦山楂、山楂炭、酒山楂、姜汁山楂5种不同炮制品和自行设计的烘品（120℃， 170℃，220℃；20min，60min，80min）共13个样品进行有机酸含量的测定，结果显示不同炮制方法对有机酸含量的影响较大，其中生品为6.36%，120℃，30min的烘品含量最高（为7.57%），而220℃，20min的烘品有机酸几乎损耗92.33%（仅为0.92%）；传统炮制品中，以酒山楂含量最高（为7.246%），山楂炭最低（为3.114%）。研究发现受热程度轻的炒山楂对黄酮类成分无影响，受热程度重的焦山楂与山楂炭黄酮成分保留41.9%和25.8%，表明受热时间越长，温度越高，被破坏的总黄酮越多。由于传统炮制方法对温度、时间均较难控制，无法保证炮制品的质量稳定，有人提出很多工艺改进方法，如杨书斌等提出的山楂烘制新工艺（炒山楂：样品厚度1cm，温度170℃，烘制8min；焦山楂：厚度1cm，温度180℃，烘制14min），这些研究为优选山楂炮制工艺的改革方案提供了实验依据。另有报道，对炒制山楂后微量元素的变化进行研究，发现用铁器炒制后，铁含量由1.1×10-3增至1.45×10-3，且焦山楂镍（Ni）含量减少，这提示应注意炮制工具对炮制品成分的影响。王琦等对本草记载的山楂肉与核分别入药进行了研究，注意到肉与核含有相近的熊果酸等成分和具有降血脂的作用，认为可以不去核入药。
3.2 制剂工艺
韩莹等认为山楂的主要成分为黄酮类、有机酸等既溶于水又溶于醇的化合物，其水提部分有很好的降血脂、改善微循环、降低血粘度等药理作用，且水提工艺简单，适于工厂化生产；用水提醇沉法进行提取，并以芦丁为对照品，于510µm波长处测定吸收度，样品以乙醇为溶媒，回流1h加氯仿萃取，再用正丁醇萃取，回收正丁醇，用乙醇溶解测定，认为以10倍加水量煎煮3次，每次2h，水提液浓缩，二次醇沉，冷藏24h，得精制水提液的工艺可行。张志华等采用固体分散技术，在益心酮片的基础上研制了益心酮滴丸，基质中聚乙二醇PEG-6000含量为80%，药液温度为90℃，冷却温度为10～20℃，滴速60滴/min，室温放置1年及37℃密闭放置3个月后，检查符合标准。陆群等对山楂制剂消瘀片分煎、合煎和单组分对高脂血症小鼠的调脂作用作了比较，认为丹参采用水煎醇沉、山楂采用醇提后再按比例混合制粒的工艺路线是合理的，还提示两药合用对调节血脂作用有明显的相加或协同作用。对山楂叶总黄酮的提取，目前常用水提和醇提两种方法，但从总黄酮含量、粘性物质分离、成品溶解后的澄清度比较，认为先采用以乙醇为溶剂的渗漉法提取，再用石油醚除去叶绿素，最后用醋酸乙酯精提的工艺为好，此法已收入2000年版《中国药典》。
3.3 质量控制
郑占虎等采用60%乙醇浸提、正了醇萃取黄酮的方法测定山楂冲剂的总黄酮含量，结果理想。王旭等对大山楂口嚼片进行了定性定量的研究，采用显微鉴别和薄层色谱法对山楂进行了定性鉴别，能检出相应的显微特征和山楂总黄酮的薄层斑点；采用薄层扫描法对熊果酸进行了检测，含量为0.12～0.59µg，有良好的线性关系，回收率97.7%。最近，浙江省药检所对浙江东方制药有限公司的吉罗益心酮片含量测定方法进行了摸索，认为供试品的最大吸收与芦丁的最大吸收基本一致，以芦丁作对照品，采用分光光度法测定其总黄酮是可行的，其最大吸收波长为500nm，实验还证明糖衣片和薄膜衣片对本法基本无影响，该方法已被2000年版《中国药典》（一部）收载。陈少良对山楂麸曲冲剂检测中的提取溶媒进行了改进，使有机酸鉴别结果明显、方法简便可行。王福成等以50%甲醇为溶媒，超声波提取，0.45µm微孔滤膜过滤制得供试品，采用Hypersil C18柱（4.6mm×250 mm，5µm）以甲醇-1%冰醋酸（3:70）为流动相，流速1.0mL/min，柱温28℃，检测波长359nm，进样量10µL。梯度洗脱。15min时，甲酸与1%冰醋酸之比为10:90；22min时，甲醇与1%冰醋酸之比为30:70，在同一色谱条件下，同时测定了山楂精中牡荆苷、牡荆苷-2”-0-鼠李糖苷、金丝桃苷、芦丁的含量，而且方法简单、快速、准确度高，重视性好。高天兵等用高效液相色谱法测定了脑心康中主药欧山楂的有效成分金丝桃苷的含量，方法是采用C18 ODS-2柱，以甲醇-0.5% 磷酸（45:55）为流动相，三乙胺调pH为3.0～3.2，结果Y＝-39.6＋2 688 042 X, r＝0.999 9，平均回收率105.0%，RSD=2.65%，在实验过程中还观察到欧山楂的主要成分用超声提取杂质较多，且提取不完全，热回流所提杂质较多，认为选用温浸法比较合适。以上研究为提高山楂制剂的质量标准、加强质量控制的能力提供了有用的方法和实验数据，为中药走向世界跨出了一步。
4 小结
高脂血症可以加速动脉粥样硬化，增加心脑血管意外的发生，已成为当今危害人类生命健康的主要疾病之一，脂质代谢紊乱、ET和NO平衡失调或高脂蛋白组成的异常是动脉粥样硬化发病的重要原因。血浆中高TC、TG以及LDL-C能促进动脉粥样硬化的发生，而山楂及其复方制剂有降低升高的血脂特别是LDL-C的作用，可延缓或减轻动脉粥样硬化的发生和发展，甚至认为可以促进已有病变的消失。制剂技术的研究为增加药物剂型、提高质量标准、控制产品质量等工作开拓了新的途径。另外，山楂资源广阔，采集容易，除果肉作为传统中药入药外，其它部位，特别是山楂叶，同样含有丰富的能降低血脂的有效成分，这为降脂新药的开发和进一步开发利用药材资源开辟了广阔的前景。
( 中国医药数字图书馆 )
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