抗生素的序贯疗法及其研究进展 |
| 发布时间：2005-08-11 |
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序贯疗法（sequential therapy）是近10年来见诸国内外报刊杂志的新名词，其近义词有转换疗法（switch therapy，transition therapy）、降级疗法（step down therapy）等。序贯疗法在抗感染治疗中应用最多，在抗消化性溃疡和抗肝炎病毒的治疗中也有应用。本文就序贯疗法在抗生素临床抗细菌性感染治疗中的应用情况进行简要综述。
1 抗生素序贯疗法的概念
1.1 序贯疗法（sequential therapy） 是指同一种抗生素不同剂型间的转换，即由静脉给药变为口服，其药效不变。如阿莫西林-克拉维酸和乳酸左氧氟沙星由注射剂向片剂的转变。
1.2 降级疗法（step down therapy） 又称“下台阶疗法”或“下行疗法”，是指相同或不同抗生素由静脉给药改为口服给药，其药效下降。这种转变一般是由高级抗生素改为低一级的抗生素。
1.3 转换疗法（switch therapy，transitional therapy） 是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药，其药效不变。一般是同一级抗生素不同药物之间的转换。
1.4 后继疗法（follow-on therapy） 是指同级或不同级别的抗生素由静脉给药转变为口服给药，其疗效可以不变，也可以下降。
1.5 层流疗法（streamlining therapy） 是指由（多种）广谱抗生素静脉给药转变为（单一）窄谱抗生素静脉或口服给药。
2 临床施行序贯疗法的理由
2.1 由抗生素本身的特点所决定 到医院门诊就诊或住院治疗的感染性疾病，如果要通过静脉给予抗生素一般都是中重度感染，此时静脉给药血药浓度高、起效快，能迅速控制感染，达到挽救生命的目的。如果口服给予抗生素则由于吸收缓慢、且血药浓度不高，难以达到预期效果，有时甚至会贻误治疗时机而造成不良后果。静脉给予抗生素3～4d后患者感染的临床症状或体征明显好转，能够口服且有合适的口服抗生素代替静脉注射的抗生素，则可实施转换。
2.2 由抗生素本身的特点所决定 ①有些抗生素各种规格和剂型比较齐全，不但有输液剂、供肌肉注射的注射剂，而且还有口服制剂、外用制剂。这就为抗生素的转换疗法提供了可能。如喹诺酮类抗生素即属此类。②有些抗生素本身由于口服不吸收或在消化道容易被破坏，不适合做成口服制剂而只有注射剂，但同类抗生素中却有抗菌谱、抗菌作用强度和体内药物动力学特征相似的口服制剂。因而也为抗生素的转换疗法提供了可能。β-内酰胺类抗生素（青霉素类和头孢菌素类等）的部分品种即属这种情况。
2.3 降低患者治疗费用 众所周知注射治疗的费用远远高于口服治疗，这是由注射剂本身费用、注射操作相关费用、误工费等所决定的，有时可因注射造成注射部位红肿、疼痛甚至静脉炎。因此，适时进行抗生素的转换疗法可以降低患者的治疗费用，减轻患者的经济负担，同时还可以节约医药资源（加快医院病床周转，增加医院收容）。这正是序贯疗法在全世界广泛使用的药物经济学原因。
2.4 提高患者对治疗的顺从性 很多疾病的临床治疗效果之所以不好，除了诊断、药物的选用、患者本身情况不佳以外，患者对治疗的不顺从性也是一个重要原因。抗生素从注射给药转为口服给药可以提高患者对治疗的顺从性。
3 序贯疗法对患者的要求
3.1 必须是急性感染 急性感染一般病情较急、较重，医生通过对病情的初步判断，首先经验性的静脉给予适当抗生素治疗，以达到迅速控制感染、挽救生命的目的。待培养结果出来后对使用的抗生素进行调整，使用对微生物敏感的抗生素或窄谱抗生素。通过3～5d的静脉给药治疗，患者病情得到控制，临床症状或体征明显改善，此时改为相应的口服抗生素进行治疗。
3.2 必须是中重度感染 患者如是轻度的感染则无须住院治疗或进行门诊留观，只要诊断明确，口服抗生素治疗即可，没有必要静脉给予抗生素。只有中重度感染患者才适合进行抗生素的序贯治疗。但近年也有口服抗生素成功治疗中重度感染的范例。
3.3 必须能够口服、胃肠吸收良好 患者如果神志不清、昏迷不醒，或恶心呕吐、腹痛腹泻，显然是不适合施行序贯疗法的。
3.4 不适宜进行序贯疗法的患者 患者如免疫功能低下，则应在提高免疫力的同时方可进行序贯疗法，否则抗生素的效果会比预期的要差。感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎和某些中枢神经系统感染、眼内炎的患者也不宜进行序贯疗法，因为这些感染需要较高血药浓度并且需长期胃肠道外给药，这是口服给药难以达到的。
4 序贯疗法对抗生素的要求
实施序贯疗法对抗生素提出的要求包括：抗生素的抗菌活性、药物动力学和药效学、耐药性、不良反应和对治疗的依从性以及治疗费用等，其中药物动力学、不良反应和对治疗的依从性尤其重要。
4.1 抗菌谱和抗菌活性大致相同 要求抗菌谱相同、抗菌活性相同或相似。施行序贯疗法时，如果是在同一种抗生素之间进行，则抗菌谱一致不成问题。但如果是在不同的抗生素之间进行，那么就有抗菌谱一致性的问题，特别是不同抗生素之间的降级疗法更要注意。比如，使用第3代的头孢哌酮或头孢他定注射剂静脉给药治疗绿脓杆菌感染，随后使用头孢拉定胶囊进行序贯疗法显然是非常错误的。又如第3代头孢菌素头孢曲松实施序贯疗法时应选择第3代的口服头孢菌素。
4.2 良好的药物动力学特征 ①口服抗生素必须吸收良好，有足够高的生物利用度（≥90%）。在口服一定的剂量后能够达到与静脉给药接近的血药浓度，这样才能够达到杀灭或抑制细菌的目的。氨基糖苷类抗生素、第2代头孢菌素中除头孢呋辛外的其它品种、第3代头孢菌素类中的大多数、青霉素G、万古霉素、单环类β-内酰胺类抗生素、多粘菌素B、抗真菌药两性霉素B等都是由于口服不吸收或吸收很少、易被胃肠酸碱和消化酶破坏，生物利用度低，故无片剂供应，用于序贯治疗时应选用其它相应口服抗生素。氯霉素、复方磺胺甲恶唑（TMPSMZ）、多西环素、米诺环素、利奈唑胺（linezolid）、氟喹诺酮类、克林霉素、氟康唑和甲硝唑等既有注射剂也有生物利用度良好的口服制剂。②体内良好的分布特征。口服抗生素应该有与静脉注射抗生素有相同或相似的分布，在感染部位能达到有效的抑菌或杀菌浓度，否则这种口服抗生素不适宜用于序贯疗法。同时抗生素在体内有比较低的血浆蛋白结合力，因为只有游离型的抗生素才有抗菌作用。③在体内代谢少。如果抗生素主要以原形发挥抗菌作用，那么在体内代谢越少越好；同时代谢少对肝脏的毒性也小。当然在体内主要以代谢产物发挥抗菌作用的抗生素例外。④比较长的半衰期，如果抗生素的血浆半衰期短，则需要频繁给药，容易导致患者对治疗的不依从性。因此，口服抗生素的半衰期应足够长。当然，同时具备上述条件的抗生素很少，临床上只能择优而用。
4.3 不良反应少 不良反应少的抗生素可以提高患者对治疗的依从性，降低就医成本（有时不良反应可造成患者再住院或延长住院时间），消除患者对治疗的恐惧心理。因此，抗生素应胃肠耐受良好，胃肠不良反应最少，较少引起难辩梭状芽孢杆菌腹泻的可能性，低的过敏反应和肝毒性，以及较低的惊厥、光毒性等严重不良反应的发生率。
4.4 耐药性要低 抗生素的耐药性并不与其分类有关，每类抗生素中有些是高度耐药性的，有些是低耐药性的。例如，四环素类抗生素中四环素是一种高度耐药性的抗生素，而多西环素和米诺环素的耐药性较低；再如，氟喹诺酮类中环丙沙星是唯一一个与广泛耐药性有关的抗生素，氟喹诺酮类的耐药性的发生实际上总是由环丙沙星所致，其它氟喹诺酮类如氧氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星和格美沙星无此问题。一般具有高度耐药性的抗生素在其生命周期的早期更为明显，在临床前试验或上市后2年内广泛使用即可表现出来。如果使用2年后仍没有发生与其有关的广泛耐药性，那么就可以认为该抗生素是低耐药性抗生素；这样的抗生素在以后也不会发生耐药性，即使大量和无限制地使用几十年也不会产生耐药性。例如多西环素、米诺环素和左氧氟沙星即属此类。具有高度耐药性的口服抗生素还有氨苄西林、大环内酯类、利福平和一些口服头孢菌素，低耐药性的抗生素还有克林霉素、甲硝唑、TMP、TMP-SMZ、头孢布烯、头孢氨苄、阿莫西林、利奈唑胺和万古霉素。众所周知，有些抗生素单独使用很容易产生耐药性（如利福平、5-氟胞嘧啶），如与其它药物合用则不容易发生。遗憾的是这种情况并不是普遍现象（利福平加异烟肼属之）。因此，在序贯疗法中尽量使用耐药性可能性低的抗生素，四环素、大环内酯类、氨苄西林、利福平等尽量不选用。
4.5 价格适中 抗生素序贯疗法的主要推动力就是药物经济学因素。同种药物的口服剂型的价格低于注射剂。如果序贯疗法在不同的药物之间进行，则可能口服制剂的价格比静脉给药要高。尽管如此，由于序贯疗法可以缩短患者住院时间、降低不良反应（如静脉炎）、方便患者用药、减轻患者注射用药时的痛苦。因此序贯疗法的总费用仍是降低的。
5 序贯疗法的适应证
5.1 呼吸道感染 这是抗生素序贯疗法报道最多的一类感染。如国内报道的急性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、矽肺并发感染、多重耐药肺结核、小儿支气管炎和支气管肺炎、小儿肺炎、细菌性肺炎、支气管扩张并发感染、支气管哮喘并发感染、阻塞性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性发作、鼻窦炎、非典型性社区获得性肺炎、皮肤软组织感染等。
5.2 泌尿系感染 如急性膀胱炎、尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、结石并发感染。
5.3 其它感染 如细菌性痢疾、急性胃肠炎、恶性血液病、预防围术期后感染、预防妇科术后感染、胆道感染等。
国外关于抗生素的序贯疗法报道很多，但多数涉及的仍然是呼吸道感染如社区获得性肺炎。
6 序贯疗法在国内临床上的应用举例（见表1）
表1 序贯疗法在国内临床上的应用举例
作者
病例数
感染类型
胃肠外药物剂量及治疗时间
口服药物剂量及治疗时间
总疗程
有效率（%）
细菌清除率（%）
许寒炬
66
呼吸道感染
阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d
阿莫克拉373～750mg，tid
7～14d
94
31
泌尿系统感染
阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d
阿莫克拉373～750mg，tid
7～14d
91
16
消化道感染
阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d
阿莫克拉373～750mg，tid
7～14d
94
李维
32
重症呼吸道感染
乳酸左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，3d
乳酸左氧氟沙星0.1g，bid，4d
7d
93.8
31
重症呼吸道感染
乳酸左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，7d
7d
96.8
缭竞智
31
急性下呼吸道感染
头孢噻肟钠2.0g，iv gtt，bid，3d
头孢布烯0.2g，bid
(9.19±3.24)d
96.9
86.4
42
急性下呼吸道感染
头孢噻肟钠2.0g，iv gtt，bid
(10.07±3.94)d
90.1
80.8
38
急性下呼吸道感染
头孢布烯0.2g，bid
(5.65±3.57)d
86.9
89.7
严伟
31
呼吸道感染
头孢噻肟钠2g，iv gtt，bid，3d
头孢布烯0.2g，bid
7～14d
96.6
86.4
42
呼吸道感染
头孢噻肟钠2g，iv gtt，bid
7～14d
90.1
80.1
37
呼吸道感染
头孢布烯0.2g，bid
7～14d
86.9
89.7
王玉和
30
下呼吸道感染
头孢他啶2g，iv gtt，bid，3d
头孢克肟0.2g，bid，7d
10d
90
83.9
30
下呼吸道感染
头孢他啶2g，iv gtt，bid，10d
10d
90
84.4
蒋军光
55
下呼吸道感染
头孢哌酮2.0g，iv gtt，bid，3～4d
头孢布烯0.2g，bid
7～12d
87.3
51
下呼吸道感染
头孢哌酮2.0g，iv gtt，bid
7～12d
90.2
李光辉
45
重症呼吸道、尿路感染
氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid
氧氟沙星0.2～0.3g，bid
84
86
付完珍
40
下呼吸道感染
头孢呋辛2.25g/d，iv gtt，(6.0±0.7)d
头孢呋辛0.25g，bid，(6.2±0.3)d
(12.0±1.2)d
95
94
胡善联
68
下呼吸道感染
头孢噻肟钠2.0g，iv gtt，bid，3d
头孢布烯0.2g，bid，5～11d
8～14d
91
73
下呼吸道感染
头孢噻肟钠2.0g，iv gtt，bid，8～14d
8～14d
89
谈建伟
76
呼吸、泌尿、消化道感染
双黄连粉针60mg/(kg·d)，iv gtt
双黄连片0.375g，bid，1～3片，tid
3～9d
85.5
88.4
76
呼吸、泌尿、消化道感染
双黄连粉针60mg/(kg·d)，iv gtt
3～8d
84.2
91.0
高蓓莉
53
下呼吸道感染
左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，4d
左氧氟沙星片0.2g，bid，6～10d
10～14d
84.91
53
下呼吸道感染
左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，10～14d
10～14d
86.79
7 抗生素序贯疗法中药物的选用问题
这一问题比较复杂，目前还没有比较权威的规定。这里面分2种情况：①实施序贯疗法在同一种抗生素的不同剂型之间进行。②序贯疗法在不同抗生素的不同剂型之间进行。根据上面的论述，推荐以下配对药物在抗生素序贯疗法中使用（见表2）。
表 2 抗生素序贯疗法中药物的选用
静注抗生素（先用）
口服抗生素（后用）
静注抗生素（先用）
口服抗生素（后用）
阿莫西林/克拉维酸
阿莫西林/克拉维酸
双黄连
双黄连
TMP-SMZ
TMP-SMZ
氨氟西林
头孢布烯
多西环素
多西环素
头孢噻肟钠
头孢布烯
米诺环素
米诺环素
头孢他啶
头孢克肟
氯霉素
氯霉素
头孢哌酮
头孢布烯
克林霉素
克林霉素
头孢唑林
头孢氨苄
甲硝唑
甲硝唑
第2代头孢菌素
头孢呋辛酯
氟喹诺酮类
氟喹诺酮类
第3代头孢菌素
氟喹诺酮类，TMP-SMZ
利奈唑胺
利奈唑胺
碳青霉素类抗生素
氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑
唑类抗真菌药
唑类抗真菌药
万古霉素
利奈唑胺
阿昔洛伟
阿昔洛伟
红霉素
阿奇霉素
两性霉素B/两性霉素B脂质体
唑类抗真菌药
氨基糖苷类抗生素
氟喹诺酮类
氨苄西林/舒巴坦
莫西沙星
抗假单孢菌青霉素类
氟喹诺酮类
头孢曲松/舒巴坦
头孢克肟
氨苄西林
阿莫西林
哌拉西林/他唑巴坦
莫西沙星
萘夫西林
头孢氨苄
8 结语
总之，抗生素的序贯疗法具有简单易行、减轻患者痛苦、节约患者医疗费用、提高患者对治疗的顺从性、降低药物不良反应等优越性，值得临床推广使用。
( 中国医药数字图书馆 )
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