胃滞留－漂浮型给药系统研究进展 |
| 发布时间：2005-08-11 |
|
胃滞留－漂浮型给药系统（gastric retenting-floating drug delivery system，GRFDDS）为一类重要的口服缓控释给药系统，该类制剂在以下药物的口服给药中有特殊的优点：①胃内起局部作用的药物；②吸收部位在胃或小肠上端的药物；③在小肠或结肠环境中不稳定的药物；④在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。另外，GRFDDS可通过延长药物在胃内的停留时间，使药物在整个胃肠道的转运时间也相应地延长。GRFDDS的主要类型有：胃内漂浮型、体积膨胀型、胃内伸展型、生物粘附型、高密度型及其他延迟胃排空的系统，其中后2类的应用比较少，对前4类的研究和应用相对较多。
最早的GRFDDS为胃内漂浮型。1968年Davis设想可以设计一种密度小于1.0g/cm3的药片，以防患者在吞咽药片时被噎住或是引起呕吐。受此启发，研究者们设计了低密度的胃内漂浮型制剂，1974年Laby研制出一种可伸展的胃内滞留系统。随着弹性材料的开发应用，伸展型GRFDDS也得到了一定的发展，上世纪80年代又相继出现了膨胀型合生物粘附型GRFDDS。早期的GRFDDS常有重现性不好、个体差异比较大、滞留时间不够长等缺陷，经过近几年的研究，GRFDDS已有长足发展，如多室给药系统的研究、各种新型材料的合成和应用、新的体内评价方法的应用等。
1 各类GRFDDS
1.1 胃内漂浮型
漂浮给药系统（floating drug delivery system，FDDS）的理论基础是流体动力学平衡原理，该类系统的密度一般小于胃液的密度（1.004～1.01g/cm3）,可较长时间地漂浮于胃内并持续释药，待药物释放完毕，残余系统便从胃内排出。根据漂浮机制的不同，FDDS可分为泡腾型和非泡腾型两类。
1.1.1 泡腾型FDDS
泡腾型FDDS通常由主药、亲水性凝胶及气泡剂组成。气泡剂常为碳酸氢钠和柠檬酸或酒石酸。当气泡剂与胃液接触时，发生化学反应生成二氧化碳，使制剂漂浮；亲水性凝胶经过水化膨胀，在制剂表面形成一层不透水的胶体屏障层，维持制剂密度小于1g/cm3，并控制药物释放；PDDS直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小才从胃内排空。
只含有一个完整片子的胃漂浮制剂称为单室制剂，其缺点是可能产生突释或个别制剂漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到预期的缓释控效果，所以药物释放的个体差异较大。为克服这一缺陷，近年来发展了所谓的多室胃漂浮制剂，这种制剂使得药物释放的重现性更好。Atyabi等研制了一种离子交换多室茶碱胃漂浮制剂，它含有负载碳酸氢盐的离子交换树脂，并包了一层Eudragit RS半透膜，进入胃液后，碳酸根离子与氯离子进行交换，形成碳酸从而产生二氧化碳，半透膜的存在可以防止气体外泄，使制剂保持漂浮状态。
1.1.2 非泡腾型FDDS
早期的非泡腾型FDDS口服后，辅料在胃液中水化膨胀，使得其密度小于胃内容物从而漂浮。这种制剂和上述的泡腾型制剂一样需要一定的时间才能漂浮，为克服这一缺点，近年来开发出一些可以立刻漂浮的给药系统。
Streubel等研制的盐酸维拉帕米胃漂浮微粒剂使用了一种被称为泡沫粉末（foam powder）的聚合物聚丙烯，其具有蔬水、多孔和低密度的特点，使制剂漂浮；同时用Eudragit RS控释药物。体外漂浮实验证实，至少有83%的微粒能够漂浮8小时以上。
Iannuccelli等制备了一种包含有气囊的多室胃内漂浮给药系统，它由近乎圆形、直径为3.7mm的含气囊小球组成，每个小球的内核是海藻酸钙，外层用海藻酸钙和聚乙烯醇（PVA）混合包衣；内核刚制得时处于水化状态，在包完衣膜后的真空干燥过程中内核失水收缩，从而在衣膜和内核间形成一层空气囊，使得小球能够在胃液内迅速漂浮，并持续24小时之久。
Soppimath等制备了直径为503～489μm的醋酸纤维素中空微球胃漂浮系统，主药为心血管药物双嘧达莫或盐酸维拉帕米。该系统中空结构的形成原理是，制备过程中，当有机相倒入水相中时，有机相中的甲醇和少量乙酸乙酯往水相中迅速扩散，使得两相界面的醋酸纤维素聚合物沉积，从而形成密度小于1g/cm3的中空微球。该微球系统能在胃液中漂浮至少12小时。Lee等也曾报道采用溶剂挥发制备心得安丙烯酸树脂中空胃漂浮微球。
1.2 体积膨胀型
体积膨胀型胃滞留给药系统中一般均含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸水膨胀至原体积的几倍或几十倍，无法通过胃幽门而滞留于胃内，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排空。
Wong等设计的阿昔洛韦膨胀型制剂由可吸水膨胀的聚合物（如HPMC）和水不溶性材料（如L-HPC、MCC）组成，后者成环带状覆盖于前者的部分表面，使得这部分聚合物无法吸水膨胀，从而保证系统在膨胀后仍能有一定的强度，在释药完全前始终保持系统的整体性，避免被胃过早排出。系统到胃内后先膨胀，药物释放完后聚合物再缓慢降解、断开。Bemer等设计的环孢素给药系统有两根垂直相交的轴。该系统吞咽方便，在胃内吸水膨胀后可滞留于胃内。
常用水凝胶存在以下缺点：①需要一定的时间才能水化膨胀；②膨胀的倍数不够大；③膨胀后机械强度不够，在胃的挤压下可能无法保持完整。针对上述问题，Jun等首先合成了一种超多孔水凝胶（superporous hydrogel，SPH）,可以在几分钟内迅速膨胀至原体积的一百甚至几百倍；后来又合成了SPH复合材料，其中加进了交联羧甲基纤维素钠，通过物理性缠绕使SPH的交联度增加而提高机械强度。经beagle狗体内试验证实，用SPH复合材料制得的胃滞留系统可在胃内停留24小时以上
1.3 胃内伸展型
这类给药系统由弹性材料（如聚酰胺、聚己戊二烯、聚氯乙烯等）制成，服用前系统一般经折叠或压缩后灌装在胶囊内，口服后胶囊溶化，系统在胃内弹性伸展，恢复到原先较大的形状，无法通过胃幽门而被滞留于胃内。最早研制的胃内伸展型胃滞留制剂是兽用的，用于治疗牛胃气胀。
该类系统在前期发展中存在一个问题，即所用弹性材料的记忆保持时间太短，在储存过程中对系统施加的压力可能会降低其弹性，导致给药系统到胃内后无法伸展到预期的大小。Sonobe等研制的盐酸尼卡地平胃滞留制剂内含可生物溶蚀的辅料（如聚乙烯醇）和具有长久记忆的材料（聚亚胺酯、聚己酸内酯、交联聚乙烯等），这些材料在熔点以下是交联的晶体结构，在熔点以上则为无定型，因此制备过程中可以在高于其熔点的温度下将制剂内可伸展部分折叠，再冷却到室温，装入胶囊内。进入胃后，胶囊溶解，整个系统伸展，当药物在胃内释放完毕，连接在记忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀，整个系统变小，并通过胃幽门被排空。
Curatolo等设计的格列吡嗪给药系统给药前呈圆饼型，进入胃后连在内核上的纤维带呈螺旋状臂散开；释药完毕后，带子从该上脱落，变软，溶解，从胃中排出。纤维带的材料可用聚异戊二烯、蚕丝蛋白、醋酸纤维素等，这些材料弹性好，不会伤害胃壁，同时又有一定的韧性，释药过程中能够保持系统的完整性。经beagle狗试验显示，该制剂能在胃内滞留24小时以上。
Friedman等研制的给药系统由3层组成，中间一层是乙基纤维素和主药核黄素的混合层，四周围由聚合物带（左旋聚乳酸－乙基纤维素，9:1），用以增加系统的强度；上下各有一层富于弹性的覆盖层，其材料为酶促水解明胶、甲基丙烯酸共聚物、甘油和戊二醛（48:30:20:2）；覆盖层外还有一层由微晶纤维素制成的抗粘层，可防止制剂在储存过程中上下两层覆盖层相粘连，影响在体内的展开。该制剂折叠后装入胶囊，便于服用，一旦接触胃液，胶囊溶解，在5～10分钟内系统即可展开，大小达5cm×2cm。动物和人体实验证实，该制剂能在胃内滞留至少24小时。
1.4 生物粘附型
上世纪80年代早期，国外一些学者提出“生物粘附”的概念，即药物借助于某些高分子材料对生物粘膜产生的特殊粘合力而粘附于粘膜上皮部位，从而延长药物在靶部位的停留和释放时间，促进药物吸收，提高药物生物利用度。发展至今，生物粘附型胃滞留给药系统可分为非特异性和特异性两种。
1.4.1 非特异性生物粘附型
这种给药系统中的聚合物可以通过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面。近几年，对微粒粘附系统、纳米粒粘附系统等多室粘附系统的研究比较多，而较之单室，多室粘附系统除了药物释放的个体差异较小，重现性更好以外，还可以降低系统对粘附部位胃粘膜的刺激性。
Akiyama等用羧乙烯聚合物Hivis-wakol 04为粘附剂，制备了速尿和核黄素粘附微球，给10名禁食健康志愿者服用。结果表明，粘附微球的AUC比非粘附微球大18倍，其尿中回收率也比非粘附型高24倍。一般认为阴离子型聚合物的粘附能力高于中性及阳离子型聚合物，且多形成氢键，但Jackson等经试验证实阳离子聚合物消胆胺其生物粘附性比阴离子聚合物IRP－69大，由于胃粘液为负电性，所以消胆胺的粘附性可能更多来自于静电力。
Ponchel等认为，虽然在粘附制剂中应用可膨胀亲水性聚合物，可以在胃内不断地水化，形成的水凝胶能够加强粘附力，但同时存在的一个问题是，制剂服用后首先接触胃液，可能在到达粘膜表面之前就已经过早地水化了，反而会降低制剂的粘附力。为克服此缺陷，可以应用一些不溶胀的疏水性聚合物，如聚烷基氰基丙烯酸盐、聚乳酸等，它们可引发粘膜表面的内在粘性。
聚合物可通过结合一些金属化合物（如钙、铁、锌、铜的氧化物）而提高生物粘附性。Jules研制的水杨酸盐大球型（macrospheres）生物粘附制剂，其直径0.1～3mm，内含各种聚合物，其中富马酸和癸二酸共聚物有很好的生物粘附性，酐低聚物和氧化钙可增加系统的粘性，水溶性但可降解的材料聚乳酸可引发粘膜表面的内在粘性，并通过缓慢降解起到控释药物的作用。
1.4.2 特异性生物粘附型
特异性生物粘附型胃滞留系统通常连接有一个配体，该配体可以识别胃内的特定受体，并与之相互作用使给药系统粘附于胃内。这种特定的受体有：粘液中的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细胞分泌的特殊糖蛋白等。MscAdam等将半纯化的猪胃粘液作为抗原，培养出兔子体内的多克隆抗血清，再将从抗血清中分离出来的免疫球蛋白交联于白蛋白微球上；经实验发现，与普通微球相比，交联有免疫球蛋白的微球的生物粘附性大大提高。
总的来说，利用配体－受体结合的特异性生物粘附型给药系统应用得比较多的是使药物靶向于肠道特定部位，或者延长药物在整个胃肠道（包括胃）中的滞留时间，而利用其使给药系统只滞留于胃内的研究则相对较少，还有待于进一步深入探讨。
2 GRFDDS的体内评价
为了能够直观地了解GRFDDS在胃肠道内的真实转运情况，现有多种技术可应用于该类制剂的体查法、磁标记监测、超声波检查法等。通过这些技术可以确定所测制剂在胃内的状态、具体位置、滞留时间等。
2.1 评价方法
2.1.1 闪烁扫描术
这种将γ射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运时间的技术。除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例。
2.1.2 X-射线检查法
该方法是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与γ闪烁扫描相比具有操作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究。
2.1.3 胃镜检查法
通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如Klausner通过胃镜检查发现，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，并且在2小时内保持形状完整。
2.1.4 磁标记监测
Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度的安全性，可应用于人体研究。
2.1.5 超声波检查法
该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。
2.2 动物试验
狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃肠道的结构和运动特性与人相似，但也有几点值得注意的差别，尤其是用于GRFDDS的评价时应予以关注：①饱腹状态下狗的胃空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于禁食空腹状态；②空腹时人胃内的pH值约为1～2，且能较稳定地维持，而狗空腹时的胃内pH值则在5.5～6.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近1～2，通常采用五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林等，也有直接用酸灌胃的；③不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力”（destructive forces）要比人大，Kamba等所设计的试验证实了这一点：制备一个外包易碎衣层的片子（如果片子受到大于它所能承受的力，其衣层便破碎，释放出一种标记物），将此片子分别给予参加试验的狗和人，即能测知胃壁对片子所施加的大小。
3 结语
GRFDDS因其所具有的特殊优点，已经引起广大药剂研究人员的关注。该类给药系统虽然经历了几十年的研究与发展，但仍有一些亟待解决的问题：①建立比较完善的与体内相关性较好的体外试验方法；②进一步开发和应用一些性能良好、安全无毒的辅料；③完善检测胃肠道内制剂滞留情况的技术，使其达到安全、灵敏、方便、低成本的要求。
( 中国医药数字图书馆 )
|
|
|
|
