白细胞介素－2的研究进展 |
| 发布时间：2005-08-11 |
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白细胞介素－2（Interleukin-2，IL－2）是中国第一个用基因工程生产而获得高利润的生物药物。1976年 Morgan等发现小鼠脾细胞培养上清液中有一种能够促进和维持T细胞在体外长期生长的因子，将其称为T细胞生长因子（T cell growth factor， TCGF），1979年统一命名为IL－2。1980 年Rosenberg发现IL-2在体外能诱导广谱抗肿瘤作用的淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）增殖，并开始把IL－2和LAK细胞联合应用治疗晚期肿瘤病人，取得了一定疗效，自此激发了人们对于IL－2生物学功能及其临床应用研究的浓厚兴趣。近年来，人们对IL－2结构与功能有了更加深入的认识，同时也逐渐发现了IL－2 许多新的临床作用，下面就IL－2的研究进展和市场情况作简要介绍。
一、IL－2分子、受体及其生物学功能
1、IL－2的分子结构
IL－2在体内主要由活化的Ⅰ型辅助淋巴细胞（TH1细胞）分泌，为15.5kD 的糖蛋白，等电点在6.6～8.2。成熟的IL－2由153个氨基酸肽链的N－端剪切掉20个氨基酸残基的信号肽后剩下的133个氨基酸残基组成。翻译后加工的过程还包括在58位和105 位半胱氨酸（Cys）之间形成二硫键，以及在3位的苏氨酸（Thr）上增加糖链。正确的二硫键对于IL－2活性的保持是必需的，但糖基化则与其活性无关。因此重组的未糖基化的 IL－2蛋白与天然蛋白具有相同的生物学功能，而应用点突变技术使IL－2蛋白中第三个Cys（125位）突变成为亮氨酸（Leu）、丝氨酸（Ser）或丙氨酸（Ala），则有可能降低二硫键错配的可能性，有利于基因工程产品的复性。
2、IL－2的受体
IL－2通过效应细胞膜上的IL－2 受体发挥作用。IL－2受体（IL－2R）有 P55，P70，P64 3个亚单位，分别命名为IL－2Rα（CD25）链，IL－2Rβ链（CD122）和IL－2Rγ链。IL－ZRα链与IL－2低亲和力结合，而且不具备信号传递功能； IL－2Rγ不单独与IL－2结合，只有在 IL－2R的α、β和γ三者结合或β和γ结合后才显示出与IL-2的高亲和性：信号传递功能与β和γ有关，更多的是与γ有关。三条链中α链表达在静止T细胞中，β链表达在静止T细胞、NK细胞、B细胞与前T细胞中，而且其表达水平在激活后都显著提高。
3、IL-2的生物学功能
IL-2是T细胞在体外长期生长所必需的因子，也是TC细胞成熟因子，它可促进活化的T细胞增殖并分化成熟为效应TD细胞和TC细胞，诱导T细胞表面IL－2R的表达增加，还可刺激其它细胞因子（TNF、IFN－γ）的分泌。除了T细胞之外，IL－2也对B细胞、NK细胞、巨噬细胞和少突神经胶质细胞的功能具有上调作用。
IL－2能增强激活（感染、自身免疫病、肿瘤等）的B细胞以及白血病细胞所产生的IL－2R的表达，并刺激其增殖和免疫球蛋白的生成；NK细胞表面有IL－2R β链γ链，IL－2刺激NK细胞活化和增殖，并诱导NK细胞分泌 IL－2、IFN－γ等因子。
高浓度的IL-2在体外还能诱导NK细胞来源和T 细胞来源的LAK细胞增殖并促进其活性，也可解除肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞）的免疫抑制状态并增强其免疫功能，而TIL细胞对自身肿瘤细胞的杀伤性比LAK 细胞更强。
另外，IL－2R在中枢神经系统有高密度的分布。 Okamoto等的研究还表明，少突胶质细胞表面表达的 IL－2R β链能够在与IL－2结合以后传递增殖信号，他们认为这些脑内受体与T细胞上的受体功能相间，信号传递机制相似。
二、IL－2的临床应用
IL－2因其具有的免疫增强剂、抗肿瘤和抗感染的特点，在临床上主要用于治疗和辅助治疗各种恶性肿瘤和感染性疾病。有人应用IL－2或其受体的单克隆抗体冶疗移植排斥和自身免疫性疾病也已观察到初步的疗效。 IL－2新的适应证也逐渐被开发出来，使其在临床上得到了新的应用。
1、IL－2用于治疗恶性肿瘤
基础研究已经表明，IL－2并无直接杀灭肿瘤细胞活性，其抗肿瘤机理在于刺激、活化其效应细胞，间接发挥抗肿瘤作用。IL－2和LAK细胞与化疗联合，可用于多种肿瘤的治疗，其中对肾细胞癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、结直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程度的疗效。例如IL－2 用于治疗肝癌，可明显抑制肝癌细胞的侵袭力和转移力，而且针对原发性肝癌患者不同程度的免疫功能低下，对患者T细胞增殖、IL－2的诱生及其反应性均有明显的增强作用。
IL－2在肿瘤局部应用比全身给药方式效果更为明显。另外，IL-2用于控制癌性胸腹水效果十分明显，故临床报道也逐渐增多。作为免疫增强剂，IL－2也可用于手术化疗病人的术后康复，增强病人自身的机体免疫功能。
在IL－2治疗恶性肿瘤的基础研究中，最为引人注目的是转基因表达IL－2治疗。将携带 IL－2基因的真核表达载体直接导入病灶，有可能发展成为肿瘤治疗的有效方法。
2、IL－2用于治疗感染性疾病
与用于治疗恶性肿瘤一样，IL-2 本身无直接抗感染活性。IL－2是通过增强CTL细胞和NK细胞活性，以及诱导IFN－γ产生而介导抗感染的。治疗性病如尖锐湿疣等效果很好。IL－2 对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。目前IL－2用于治疗活动性肝炎的研究已经显示出良好的应用价值，对于麻风、白色念珠菌病和肺结核病等慢性感染性疾病也显示出了较好的疗效。
IL－2在法国已经获准作为艾滋病的辅助性治疗，用于促进机体CD+4细胞的增殖。已经有两个大规模的Ⅲ期临床研究在国际上展开，以研究IL－2 是否能够提高HIV感染病人的存活率和减少艾滋病相关疾病发生的频率。
4、IL－2用于镇痛
刘新垣等首先发现IL－2具有镇痛作用，实验表明IL－2既有中枢镇痛作用又有外周镇痛作用。临床观察发现对吗啡无效的晚期癌症病痛患者，使用IL－2后仍然显示很好的镇痛效果。但IL－2蛋白半衰期很短，治疗不便，改用IL－2基因后半衰期可延长300～1000倍，在慢性病的治疗方面将有很好前景。IL－2的镇痛作用与阿片受体有关。在吗啡耐受对吗啡不敏感的神经痛模型上，IL－2较吗啡具有更为有效的镇痛作用。最近刘新垣等还发现IL－2有一定的戒毒作用。
5、IL－2的其它临床应用
大脑边缘系统海马脑区与免疫系统关系密切，IL－2作用于海马组织可影响与癫痫发病密切相关的生理过程，有可能在癫痫临床治疗上得到应用。应用IL－2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可提高机体保护性免疫应答的水平。
高剂量持续使用IL－2也具有明显的毒副作用，主要是并发血管渗透综合症，表现为血管通透性增高，如发生肺间质水肿可引起呼吸窘迫综合征和低血压等。此外，IL-2半衰期短，有时还可在体内诱导产生一定抗体。
三、IL－2的市场情况简介
IL－2广泛的生物学作用使其在临床上具有极大的应用价值，因此不少厂家纷纷进入这一领域。通常的做法是构建重组IL－2的基因工程菌，通过工程菌的大规模培养和表达产物的复性纯化得到高比活性的IL－2。在国内，现在生产IL－2的厂家很多，华新公司是重组人IL－2（rhIL－2）的原研制单位，其生产的rhIL－2是唯一的一类新药，故至今还有很多医生喜欢用华新的IL－2。按理论分析，rhIL－2是调节免疫功能很好的生物制品，应该有较好的市场，但现在由于群众不了解，市场还不是最好。随着新适应证和新剂型的开发，特别是长效剂型的发展，IL－2一定会有更好的市场前景。
( 中国医药数字图书馆 )
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