非口服避孕药——新的亮点市场？ |
| 发布时间：2005-08-23 |
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单单在美国，女性避孕药市场就超过22亿美元。尽管口服避孕药服用方便，但药物输送系统公司和制药公司们还是意识到了其他给药途径的好处……
自1960年口服避孕药问世之后，全球大约有1.5亿名妇女在服用。它的问世为女性提供了更多选择，引发了生殖健康和妇女解放领域的一次革命。不过。随着现代社会节奏的加快和生活水平的提高，口服避孕药，由于其必须每天服用，比较麻烦，一旦忘记服用就会引起意外妊娠等，已经不能满足人们对安全性和便利性的更高追求。
然，在过去的十多年中，女性避孕药的数目并未见增长。事实上，其研发项目是在减少（见图1）。如果这个市场需要不断扩容，那么新的避孕药所能提供的益处必须比现有药物更加卓著。问题是新制剂能否如先前口服避孕药片解放了一代妇女那样给现在的人们的生活质量带来显著的改善呢？
图1 研发中的女性避孕药数目（1995～2004年）
透皮贴剂：方便易用
避孕药的给药途径可以是多种多样的，见图2。贴剂、搽剂、长效注射剂以及植入剂都非常方便，而且比传统的给药方式更加有效。强生制药公司的子公司Ortho－McNeil是美国避孕药市场的龙头企业，其第一个将防止怀孕的透皮贴剂引进市场。其产品Ortho Evra于2002年获准在美国上市。该产品由三部分组成：贴剂的外表面是一层保护性的密封膜以防止贴剂损坏，一个贮药室以及一个可以将贴剂粘附于皮肤的胶粘底布。其外观为米色正方型“橡皮膏”，大小为1.75*1.75英寸，可粘贴在上身(除乳房外)任何部位以及臀部皮肤上。OrthoEvra可在一周的时间里释放出乙炔雌二醇（ethinyl estradiol）和甲基孕酮（norelgestromin），每周贴1张，连贴3周在此期间可防受孕。如按规定粘贴则该产品的避孕成功率在98%～99%。本品毒副作用包括乳房胀痛、头痛、恶心、经期腹痛以及上呼吸道症状等。但只要取下药膏，这些毒副作用即可自行消失，无后遗症。
图 2 女性避孕药给药途径占比
2002年11月18日，时代杂志将该贴剂列为2002年最好的创新产品，指出了其便利性和有效性，只是可见性颇为令人惋惜。该贴剂的简单易用性在网站和电视传媒上进行了大力的宣传。本品解决了人们每天早晨要记着吃药的难题，其标志性口号是“On your body，off your mind”，强调了便利性是一个重要的考虑因素。
实践证明，贴剂给药策略非常成功，引来多家公司竞相模仿。Agile Therapeutics公司正在开发含有左炔诺孕酮（levonorgestrel）和ethylinestradiol的环形贴剂。与Ortho Evra不同的是，本品是半透明的。如果一旦投放市场，这一优势将使其非白色人群中大受欢迎。该产品运用了Agile公司所拥有的Matrix技术，可以将药物分子截留在聚合物的基质中，使药物不断地释放出来。该产品目前处于II期临床研究阶段。
澳大利亚Acrux公司通过其子公司FemPharm在贴剂的理念上进行了新的诠释，即可读剂量透皮给药系统（MDTS）“无贴剂贴剂”技术。这是一种液体喷雾或气溶胶制剂，可以在皮肤内形成一个非封闭药物贮库。为了使药物输送更加有效，该药物必须和渗透促进剂混合。渗透促进剂也是由Acrux公司开发的，商品名为ACROSS，是小的亲脂性物质，可以使药物更加易于通过皮肤，
Acrux为该技术选择的避孕药是第四代合成孕激素nestorone。公司目前正与纽约的一家致力于研究发展中国家避孕问题的公立卫生机构——人口委员会合作开展该产品的I期临床研究。Nestorone不能口服给药，所以是一个用其他给药途径的理想候选药物。人口委员会目前还在开发其植入剂、凝胶以及阴道内环。
阴道给药：安全高效
避孕药贴剂面临的难题是激素必须穿过皮肤和组织进入血液，才能得以起效。这限制了贴剂所能贴的部位，而且对比较肥胖的妇女可能不适用。Ortho－McNeil在广告中指出体重超过90千克的妇女不能使用Ortho Evra。那其他给药途径如何呢？药物通过粘膜表面比通过皮肤更容易。对于激素避孕药而言，最理想的表面是阴道粘膜。
阿克苏诺贝尔（Akzo Nobel）公司的子公司欧加农（Organon）研制的阴道内环产品Nuva Ring获得了极大的成功。该产品采用柔性聚合物材料制成，为直径53～54毫米的无色透明环状物，内含炔雌醇与依托孕烯（etonogestrel）。Nura Ring可直接放置在阴道深处，其每天可以匀速释放15微克的雌激素和120微克的孕激素，只要连续放置 3周即可起到避孕作用，直到月经来临之前才能将环取出。如不想怀孕的妇女可在月经干净之后重新放置1 只新环：如使用过程中该环不小心脱出，可用温开水将其洗净后重新插进阴道底部。与传统药物相比，本品不用每天服用，而只需一个月更换一次，甚至可以在临时取出3个小时之内，继续发挥良好的避孕效用。此外，由于这种药物的缓释作用和从阴道直接给药，避孕妇女每天雌激素的摄入量不但可以减少一半，而且其体内药物浓度也能基本保持恒定，从而大大减少了妇女服用避孕药后的不良反应，这是本品的一个突出优点。
本品已经在美国和许多欧洲国家上市。欧加农避孕药医学主管Henk Jan Out博士指出，阴道内给药可以确保药物没有首过效应，而且还可以确保不会产生如恶心和腹泻等胃肠道不良反应。他还强调了依从性问题，说：“最近的市场研究表明，有三分之二的妇女经常忘记服用避孕药片，每个月至少忘记一次。而使用Nuva Ring就不会出现这样的情况。”
上面所提到的许多药物在说明书中强调，其没有防止HIV或其他病原体感染的功能。而有一个产品试图同时解决避孕和性传播疾病的问题，这就是Biosyn公司的C31G凝胶，商品名为Savvy。本品是一个抗感染药物，同时还可以杀灭精子。本品正作为抗艾滋病药物在非洲国家进行III期临床研究。其杀精子的作用已经在早期的临床研究中得到证实。
另一个阴道凝胶制剂是Polydex Pharmaceuticals公司开发的Ushercell，其有效成份是纤维素硫酸盐，是一个被广泛证明具有避孕作用的物质。本品目前正在比尔和梅琳达盖茨基金会的资助下进行II期临床研究。本品不仅依赖于其活性物质的药效，而且还有赖于其粘度。此外，还正在进行用于预防艾滋病的III期临床研究。
男性避孕药：市场空白
在避孕药研究中最令人困惑和最有争议的方面是男性避孕药的开发。这是一个比女性避孕药更加艰难的课题。因为后者只要阻断每个月一个卵子的受精，而前者不得不每天杀灭多达2.5亿个新的精子。在过去十多年中，三分之二的男性避孕药开发项目以失败告终，制药公司纷纷望而却步。目前市场上还没有一个男性避孕药上市，因而被称为“科学的荒漠”。
当然，事物不是一成不变的。随着男性避孕药研究日趋成熟，成功案例越来越多。科学研究发现，男性避孕药将会是百分之一百有效，而且对服食者带来较少毒副作用，其不会像女性避孕药那样存着多种包括影响情绪波动、凝结血块、头晕、作呕和头痛等不良反应。男性避孕药的毒副作用很少，充其量只会导致服用者的体重略为增加。因而，人们对男性避孕药的态度大有改观。发表在欧洲《人类生育》杂志上的一份报告表明，在爱丁堡、上海、香港和开普敦四个城市，接受调查的2000名男性中有2/3表示愿意使用避孕药，而2000名女性中约3/4表示男性使用避孕药值得信赖。
制药公司的态度也开始转变。这或许是因为，“伟哥”在商业上的巨大成功，以及生殖健康产品销售额持续多年高达20个百分点的增长，使一些制药公司相信，与性爱和避孕相关的市场还是大有可为的。以美国惠氏公司为例，短短6年内，开发避孕药的研究人员就从两位迅速增加到100多位，男性避孕药也成为该公司的一个主攻方向。
欧加农公司目前处于该研究领域的前沿。它声称，将争取在5～10年内推出世界上第一种男性避孕药。
欧加农的候选产品Org－3236是女性激素变体依托孕烯和注射用十一烯酸睾酮（testosterone undecanoate）的复方。前者提供避孕作用，后者抵消依托孕烯的女性化影响力。治疗方案采用两种给药方式：依托孕烯以植入剂或贴剂的方式给药（目前处于II期临床研究的产品为贴剂，其疗效可持续一整年）；睾酮采用每隔3个月注射一次的方式给药。该产品自2002年开发以来，已完成Ⅱ期临床的初步研究。临床研究显示它不但有效，而且其作用是可逆的。
欧加农公司医学顾问MartijnNap博士承认，男性避孕药攻关的技术难点还很多，包括究竟是以哪两种药物为配方、剂量究竟多少、对男性精子抑制程度到底怎样才合适、评估标准如何、临床上该如何观察效果等一系列问题。其目前的尝试只是男性避孕药研究的第一步。
由于口服避孕药市场已经达到了饱和，其他新型制剂所能提供的任何优势可能非常有用，投入后的回报也将极为丰厚。而男性避孕药作为一个市场空白，发展前景无限美好。
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