口腔速溶片研究开发进展 |
| 发布时间：2005-09-13 |
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口服固体制剂因剂量准确、携带和使用方便、耐压性强等特点而被人们普遍使用。近年来在药品消费市场出现的一种新型口服固体制剂——口服速溶片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱。这种片剂不需水送服，在口内遇到唾液迅速溶解，给一些吞咽功能不好和取水不便的病人服药提供了方便，具有广阔的市场前景，现将有关此类片剂的研究情况做一介绍。
1 口腔速溶片的发展历史
所谓口腔速溶片，即在口腔内能迅速崩解和溶解的片剂，此类制剂在遇到唾液时即能迅速崩解并且辅料可大部分溶解。患者是在药物变成液态后将药物服下，口感良好，无砂砾感。
口腔速溶片出现于20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔遇到唾液迅速溶解。随后，JPpatent No.76420/1977采用了将溶液型或糊状药物混合物加到5%～80%冰点在-30℃～-25℃的惰性溶剂中，并在冷介质如液氮中冻结，低温(低于溶剂冰点)下压片，再由常温空气干燥或冷冻干燥挥干溶剂的方法制备了高孔隙率的片剂。但这种方法必须在低温下压片，不适合工业化生产。Makino等将水溶性碳水化合物、药物及辅料混合，加入少量水，使其刚好能湿润碳水化合物表面，这样碳水化合物颗粒之间就会粘合起来，得到具有高孔隙率的颗粒，但此法制得的片剂只能速崩不能速溶。泡腾技术的出现开拓了人们的思路，制药工作者尝试着将其用于制备速溶制剂，其原理主要是酸(柠檬酸、酒石酸等)和碳酸盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳，气体从片剂内部释放出来导致了片剂的迅速崩解，泡腾剂还可掩盖药物的不良味道，但大量的泡腾剂使口内产生起泡感，而且只靠口内的唾液难以使泡腾剂产生良好的作用。20世纪90年代后出现了一些新的专利技术，同样是基于制备高孔隙率的思路，采用了一些新技术如固态溶液技术、喷雾干燥技术等，这些方法都有一些独特的优点。Koizumi等用甘露醇和樟脑为基质直接压片，80℃ 30 min使樟脑升华制得氯苯吡井速崩片，在口内5～40s能完全崩解，口感良好。最近Cima公司采用直接压片法制备口腔速溶给药系统，工艺简单、适应性好，备受人们的关注。
2 口腔速溶片的特点
2.1 可迅速崩解及溶解，起效快
口腔速溶片在遇到唾液后，短时间内即可迅速崩解和溶解，使药物呈液体状态，随着吞咽动作由食管进入胃。药物溶于甘露醇及明胶等水溶性辅料中，通过冷冻干燥法制得的FDDF(fast dissolving drug form.)在37℃水中5 s 即可崩解。Wilson等用γ-闪烁照相法研究了奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(lorazepam)速溶片在人体内的情况，证明这两种口腔速溶片可在15s溶解。
药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是对于难溶性药物来讲，溶解速度慢就会导致生物利用降低。口腔速溶片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收起效。许多低剂量(＜60mg)、分子量较小的水溶性药物，如果pKa值允许其在口腔内以非离子状态存在时，这些药物即可通过口腔、咽和食管的生物膜被吸收人血液，因此提高了药物的吸收和生物利用度。
2.2 减少药物对食管和胃肠道的刺激作用
普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大，而且刺激性大的药物如阿司匹林等，如果吸收不好在胃内时间过长，其诱发胃及胃肠道出血的可能性也会随着增加。Porzio用吡罗昔康(piroxicam)速溶片治疗风湿或非风湿性疼痛时未发现胃肠道副作用。Silva等给140例患者使用吡罗昔康速溶片，其胃肠副反应发生率大大低于双氯芬酸(diclofenac)和萘普生普通片。
2.3 部分药物可通过粘膜转运
口腔速溶片快速溶解后，部分药物可通过口腔、舌下和舌粘膜转运，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮与PEG混合制片，其熔点在体温附近，在口腔内能够经口腔粘膜转运，避免了药物的肝首过效应，这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。
3 口腔速溶片的制备工艺
口腔速溶片的制备工艺很多，现就几种重要的工艺作一简单介绍。
3.1 冷冻干燥工艺
利用冷冻干燥工艺制备口腔速溶片在国外已是一项十分成熟的技术，有许多有关这方面的专利技术如USP2166074，3234091，4371516；4946684，4302502等以及产品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis等。已上市和即将上市的有奥沙西泮、间苯三酚、尼麦角林、劳拉西泮等的口腔速溶制剂。其主要制备工艺如下：将不溶性药物(＜400mg)或水溶性药物(＜60mg)同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔内能迅速溶解，口感良好，所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，在冷冻干燥过程中易发生回融现象，使整个操作失败。
真空干燥技术是在冷冻干燥技术的基础上进行改进，在初次干燥去掉非结合溶剂过程中，使用很低的气压(0.06～1.333kPa)，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成气态，骨架结构在崩塌温度时会部分崩塌，这样得到的产品孙隙率比冷冻干燥产品要小，而密度大，因此，片的强度和完整性都有所提高，但崩解时间较冷冻干燥片略有延长。
3.2 固态溶液技术
为了克服冷冻干燥技术制备速溶片的一些缺点，Gole等用明胶、果胶、大豆纤维等的混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂和矫味剂等溶于第一溶剂，然后将温度降低等于或低于第一溶剂的固化温度，这样第一溶剂就以固态存在。此时，加入第二溶剂，此溶剂与第一溶剂可互溶，但与骨架材料却不能互溶，则第一溶剂被第二溶剂从骨架中置换出来，然后挥发掉残余的第二溶剂，得到药物骨架。如果第二溶剂的挥发性不好还可以再加入挥发性更好且与第二溶剂相溶的第三溶剂，置换掉第二溶剂，再挥发掉残余的第三溶剂。骨架材料及药物等的混合物在第一溶剂内可以以溶液、混悬液、分散液、乳液等多种状态存在，得到的产品可在几秒内溶解，强度要大于冷冻干燥产品。此方法溶剂的选择十分重要，首先第一溶剂要与第二溶剂互溶，但骨架剂等的混合物必须溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂，其次第二溶剂的熔点要低于第一溶剂，挥发性要大于第一溶剂。
3.3 喷雾干燥工艺
采用喷雾干燥工艺制备速溶片主要包含以下4个步骤：(1)制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架；(2)加入药物及其他辅料；(3)制片；(4)片剂包衣。其中最关键的是第一步。支持骨架的成分包括含有静电荷的聚合物(主要成分)、在溶液中具有同主要聚合物相同电荷的增溶剂和膨胀剂。增溶剂在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等，以普通压片技术如直接压片等制片，制得的片剂再包一层薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗料之间由于存在静电荷相互排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得的片剂片重能达到几十毫克，在口腔中20 s 即可完全崩解。
3.4 直接压片工艺
前面几种工艺虽能制得高质量的口腔速溶片，但工艺都较为复杂，成本也较高，因此近年来采用普通压片技术制备口腔速溶片成为人们研究的热点问题。有人利用具有优良崩解性能的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂等，以直接压片法制备口腔速溶片。这些片剂虽然在短时间内可以崩解但不能在短时间内溶解，故使口内产生砂砾感。最近Cima公司的Orasolv口服释药系统解决了片剂的速溶问题。其方法是将药物以天然或合成的明胶、纤维素类、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物包裹成几到1200μm的小颗粒，用以改善药物的不良味道，加入60%～95%(ω/ω)的非直接压片性填充剂，如甘露醇等，再加入少量泡腾剂、引湿剂、芳香剂、矫味剂等混合30～50min后加入1.5%～2%的润滑剂，再混合5～15min，然后以较小的压片力3～13kN直接压片，所得速溶片能在40 s 以内完全溶解，脆碎度在2%以内，硬度可达15～50N，而且口感良好，无砂砾感。
4 口腔速溶片制备工艺的讨论
4.1 骨架材料的组成
冷冻干燥、固体溶液及喷雾干燥工艺都是要制备高孔隙率的药物支持骨架。支持骨架的成分一般可选择一些高分子聚合物，如明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)水溶性物质，其中明胶是最常用的骨架成分，其作用是形成玻璃状无定形结构，使骨架具有强度和弹性。另一种骨架形成成分是碳水化合物类，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇等可溶性物质，其在骨架中的作用一是使骨架稳定，二是提高骨架的溶解速度，三是使骨架具有一定的硬度和美观性，人们在这一类中经常选用甘露醇，甘露醇溶解时吸热，使口腔清凉有舒适感，可兼作凉爽剂。
4.2 主药加入的时机
主药加入的时机选择也是影响口腔速溶片制备的一个十分重要的因素。不同制备方法要求主药加入的时间各不相同：(1)冷冻干燥工艺：原则上主药即可在骨架形成之前又可以在骨架形成之后加入。若选择在骨架形成之后加入，则须将主药溶于非水溶性的有机溶剂，倒入装骨架的模具中，然后挥干有机溶剂，使主药分散在骨架中。这样整个制剂的外形就有可能受到影响，因此一般选择在冷冻固化之前加入主药。(2)固态溶液技术：必须在骨架形成之后再加入主药。因为在制备过程中要使用水、醇等溶剂，而大多数药物在水或醇等溶剂中都可溶解，如在骨架形成前加入则会导致主药的损失。(3)喷雾干燥技术：骨架形成前或后加入都可。此工艺是利用喷雾干燥制备高孔隙率颗粒骨架，然后再压片。因此，可选择在喷雾干燥之前或选在形成骨架后再同其他辅料一起加入，混合压片。(4)普通压片工艺：主药加入时刻同制备普通片剂。
4.3 速溶的机理
冷冻干燥法和固态溶液法制备的速溶片，其成分中并无崩解剂存在，但它具有极高的孔隙率，且骨架成分多为亲水性成分，当遇到水分时水分可由孔隙迅速进入片剂内部，导致片剂的速溶。
喷雾干燥工艺在压片时要加入崩解剂(羧甲基淀粉钠、改良羟甲基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)和泡腾崩解剂(柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠等)，片剂遇水后，由于崩解剂的吸入膨胀及毛细管作用和泡腾剂所产生的气体的膨胀作用而导致水分迅速进入和片剂的快速崩解。同时，由于片剂中的明胶或蛋白质等遇水溶解后产生静电荷，相互之间产生斥力，导致了颗粒之间的相互排斥，这也提高了片剂的崩解溶解速度。
直接压片工艺制备的速溶片其大部分成分均为水溶性，而且所用填充剂力度极小，可保证其在短时间内的速溶。压片时加入的引湿剂(微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、改良淀粉等)具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部，此时片剂无论是在外部还是内部都开始迅速溶解。
4.4 制备工艺的优缺点
上述几种工艺各存在一些优缺点：(1)冷冻干燥工艺：工艺较成熟、产品临床效果理想，但成本高，须大型冷冻干燥设备，生产周期长，产品空隙均一度不好，不能有效掩盖药物不良味道，制备中要严格控制条件；(2)固态溶液技术，片剂强度较冷冻干燥片有所提高，空隙均一，但溶剂、药物的选择有一定限制，成本高，药物大多数必须在形成骨架后再加入；(3)喷雾干燥工艺：片剂强度大，完整性好，但药物选择有一定范围，辅料范围有限，工艺较复杂；(4)直接压片工艺：成本低，制备简单，缺点是药物剂量不能过大，而且要控制辅料流动性。
口腔速溶片是近年来在药剂领域迅速崛起的一种新型剂型，现已上市的冷冻干燥片虽已得到患者肯定并获得可观的经济效益，但成本过高、工艺复杂，在生产过程中对制备条件的要求十分严格。现在速溶片的制备正在向成本低、工艺简单、口感好、质量高的方向发展。 |
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